La importancia de la divulgación para difundir resultados de estudio sobre la susceptibilidad genética al cáncer de mama en mujeres jóvenes

El cáncer de mama en mujeres jóvenes se define como un tumor maligno que se diagnostica en una edad igual o menor a los 40 años. Este tipo de cáncer es más agresivo y letal que el que se presenta en mujeres postmenopáusicas. En México, hasta el 20% de los casos ocurren en mujeres jóvenes y la evidencia científica muestra que hay una mayor susceptibilidad genética en estas pacientes comparadas con mujeres de mayor edad, y hasta un 30% de los casos podrían ser explicados por mutaciones germinales en genes que predisponen al cáncer. Según las recomendaciones nacionales e internacionales de manejo clínico del cáncer de mama de aparición temprana, las mujeres jóvenes deben tener acceso a la consejería y diagnóstico genético.

La medicina oncológica de precisión ha tenido avances importantes con el uso de tecnologías de secuenciación de nueva generación, que permiten obtener datos masivos del exoma y genoma completos. Las ventajas de la secuenciación de exoma completo, a comparación del uso de paneles de genes, es la identificación de nuevos genes causales de cáncer. Sin embargo, la secuenciación genómica masiva también genera un gran número de variantes con significado incierto; estas constituyen uno de los nuevos retos para la interpretación e intervención clínica oncológica, ya que para realizar acciones de prevención y consejería es indispensable conocer el estado patogénico o neutral de estas variantes genéticas. En ese sentido, nuestro grupo de investigación identificó nuevas variantes potencialmente causantes de cáncer hereditario a través del análisis de 863 genes del exoma completo en 115 mujeres jóvenes con cáncer de mama. 

Los resultados iniciales de este trabajo se publicaron en la revista Cancers, bajo el título “Germline Variants in Cancer Genes from Young Breast Cancer Mexican Patients”. En este trabajo describimos 49 variantes patogénicas en 40 genes en el 34 % de las pacientes. Además, identificamos siete variantes en genes del sistema de ubiquitinación con significado clínico incierto en los genes CYLD, UPS6, UPS7, AXIN1, RB1, TNFRSF14 y WRAP53. Estas variantes no han sido previamente reportadas, por lo que la información sobre su patogenicidad es inexistente.

Los genes de la vía de ubiquitinación son indispensables para la modificación postraduccional de proteínas que participan en procesos celulares claves para el desarrollo del cáncer. Se han descrito ubiquitinas que regulan la actividad de oncogenes como TP53 y genes supresores tumorales como BRCA1. Asimismo, se ha confirmado que la expresión o la actividad de estas enzimas se encuentra alterada en el cáncer de mama y su desregulación se ha asociado con un mal pronóstico.

Dado el rol fundamental de la vía de ubiquitinación, propusimos el estudio del impacto funcional in silico de estas variantes genómicas potencialmente patogénicas del sistema ubiquitina sobre la estructura proteica en una cohorte de mujeres jóvenes con cáncer de mama. Para ello, utilizamos herramientas bioinformáticas para modelaje de la estructura proteica y el análisis efecto estructural o de interacciones proteína-proteína. De forma interesante, los resultados de los análisis bioinformáticos clasificaron a estas variantes como probablemente patogénicas, ya que en algunos afectan casos los sitios catalíticos y, en otros, los sitios de interacción con otras moléculas (Fig. 1).

Los resultados finales de este proyecto permitirán identificar la patogenicidad y el efecto funcional de estas variantes para guiar las intervenciones clínicas en las pacientes afectadas (como la prevención de un segundo tumor primario), así como el seguimiento de las familias portadoras, además, brindaríamos evidencia para la clasificación de estas variantes en otros pacientes con cáncer.

Simultáneamente, en nuestro grupo de investigación estamos comprometidos con hacer accesible los resultados de nuestra investigación a través de la divulgación científica y con la concientización sobre el cáncer de mama, los factores de riesgo y las recomendaciones para la prevención y detección oportuna. 

Por esta razón la Dra. Liliana Gómez Flores Ramos, supervisora del proyecto postdoctoral (Catedrática CONACYT-INSP), y la Dra. Lizbeth Grimaldo Quezada, investigadora postdoctoral INSP; (Fig. 2), crearon un grupo de colaboración académica y divulgación científica denominado “Mujer Saludable”, conformado por investigadoras y estudiantes de postgrado. El consorcio creó la página web “mujersaludmx”, sitio donde compartimos artículos de divulgación como “Mi historia de cáncer de mama”, la cual relata la experiencia de una sobreviviente de cáncer de mama. Asimismo, compartimos información sobre factores de riesgo y prevención a través de redes sociales como Twitter (@M_saludable_mx), Facebook (MujerSaludableMexico) y YouTube (Mujer Saludable), haciendo más accesible el mensaje para las mujeres hispanohablantes. 

PIES DE FIGURAS

Figura 1. Nueva variante del gen CYLD encontrada en la cohorte de 115 mujeres jóvenes con cáncer mama. A) Gen CYLD con la variante rs773205473. B) Proteína CYLD con el sitio de modificación en dominio catalítico USP p.Ile650Lys C) Modelado de la proteína CYLD silvestre. D) Modelado de la variante CYLD, en la cual se observa una modificación severa de los puentes de hidrogeno originales que forma con los aminoácidos aledaños. El análisis sobre el posible efecto de la modificación considera a esta variante como patogénica, ya que el sitio de la mutación se encuentra en el dominio catalítico USP, afectando su capacidad enzimática.

Figura 2. Dra. Lizbeth Grimaldo. Doctora en Biología Celular por el CINVESTAV. Experta en ubiquitinación y desarrollo de modelos celulares de cáncer de mama modificados por CRISPR/Cas9, asociada y creadora de contenido del grupo “Mujer Saludable”.

Por: Dra. Lizbeth Grimaldo. Investigadora Postdoctoral del Centro de Investigación en Salud Poblacional, Instituto Nacional de Salud Pública.